En total hay 321 personajes entre secundarios y principales, sin contar los esporádicos cameos de famosos del mundo del deporte, la política o el cine.

Los Simpson son una familia políticamente incorrecta, de clase media, que habita en la ficticia localidad estadounidense de Springfield. Groseros, vagos y desvergonzados, «Los Simpson» nacieron en 1987 como una sección de «El show de Tracey Ullman», donde aparecían cinco minutos en cada emisión.

La sensacional acogida por parte del público exigió un espacio propio de media hora, que llegó dos años más tarde. Desde entonces, ya suman más de 30 temporadas en antena. Su creador, Matt Groening, bautizó a sus personajes con los nombres de sus padres y hermanas. No se atrevió a ponerle Matt al protagonista, así que se inspiró en un anagrama de Brat (mocoso, en inglés).

Faltaba el apellido, la marca. Eligió Simpson, que significa hijo de un simplón, que, además, encajaba con Springfield, el nombre de ciudad más común en Estados Unidos. Ya tenía las piezas básicas para caricaturizar a cualquier familia estadounidense corriente. Mezcla de comedia y sátira, el éxito arrollador de la serie rompió todos los esquemas y se convirtió en uno de los mayores fenómenos televisivos de la historia.

Homer Jay Simpson

Tiene una intensa (pero efímera) pasión por diferentes aficiones, empresas o causas. Aunque por naturaleza es hombre sumamente perezoso, es capaz de ejercer un esfuerzo enorme hacia alguna causa, aunque sólo durante períodos cortos de tiempo. Ejemplos de ello son cuando convirtió su garaje en un bar, por un odio temporal que sentía hacia Moe, su proveedor de cerveza; cuando intentó imitar y superar a Thomas Edison; cuando consiguió la división de Springfield en dos ciudades diferentes; cuando intentó destapar un complot del equipo local de béisbol haciendo una huelga de hambre o cuando escaló el monte más alto de Springfield.

En cuanto a su salud, Homer tiene la increíble suerte de seguir vivo. En una ocasión llegó a subir de peso hasta 136 kilogramos sólo para evitar los ejercicios obligatorios del trabajo; se ha roto casi cada hueso de su cuerpo; ha sido blanco de disparos de bala y de cañón, víctima de ataques cardíacos, es diabético y ha recibido cortes y heridas incontables. Homer es estéril debido a la exposición prolongada a materiales tóxicos en la Central Nuclear de Springfield. Tiene solo un riñón (el derecho), pues el otro fue trasplantado a su padre, Abraham Simpson. Su segundo hogar, es la taberna de Moe.

Marjorie Simpson Bouvier

Normalmente, Marge se dedica a hacer de ama de casa a tiempo completo. Suele estar todo el día en casa, limpiando, cocinando o cuidando de Maggie y por regla general no sale más que para hacer la compra. Excepcionalmente, Marge acompaña a los niños al colegio, en caso de que no puedan coger el autobús, y al médico o ha acompañado a Homer al trabajo o a su suegro a alguna parte en caso de que no dispusieran del coche.

A la vuelta de la normalidad, el resto de la familia se da cuenta de lo mucho que la quieren y lo imprescindible que Marge es en la casa y prometen no volver a estresarla, aunque esto no dura mucho. En realidad, este estilo de vida le gusta, ya que si se sorprende en casa sin ninguna labor doméstica por hacer, se ve abocada al alcohol y le asusta. También disfruta intimar con Homer, y a veces organizan escapadas amorosas sin los niños.

Bartholomew Jay Simpson

Bart es un niño al que le gusta poco estudiar, pero asiste con regularidad a la escuela. Prefiere pasar su tiempo libre fuera de casa, desatendiendo sus tareas escolares, socializándose con sus amigos, planeando bromas o travesuras con su mejor amigo Milhouse o con chicos mucho mayores que él.

Bart es el problemático de la familia. Su rol principal es el de hacer travesuras, además de meterse él mismo en líos o a los demás, y así generar tramas para los episodios. Su presencia en la familia también plantea los problemas típicos que conlleva la convivencia de dos hermanos de poca diferencia de edad que suelen contrastar en sus intereses personales. Bart refleja el típico preadolescente rebelde que empieza a sentirse mayor y quiere deshacerse de la vigilancia de sus padres, cosa que rara vez consigue.

Lisa Simpson

Lisa Marie Simpson, a veces llamada Liz por su Hermano Bart, es un personaje principal de la serie de televisión animada Los Simpson. Es la hija mediana de Homer y Marge Simpson, y la hermana de Bart y Maggie. Goza de notable protagonismo y complejidad en la serie aunque es uno de los personajes principales menos popular.

Lisa Simpson representa la incansable activista frustrada, ha servido como estandarte para causas ecológicas, también una defensora de causas feministas es el vehículo para proyectar la serie hacia nuevas ideologías y religiones orientales y es considerada como el «centro ético y moral de la familia Simpson

Margaret Abigail Simpson

Maggie es la tercera y más joven hija del matrimonio protagonista, Homer Simpson y Marge Simpson, con apenas dos años de vida. Sus hermanos mayores son Bart Simpson y Lisa Simpson. Debido a que aún no puede hablar, Maggie es la que menos protagonismo e importancia tiene en la familia Simpson y en la serie.

Siempre se la ve succionando su chupete y cuando camina suele tropezar y cae de rodillas. Maggie fue creada por el dibujante Matt Groening en el vestíbulo de la oficina de James L. Brooks, para debutar en la televisión el 19 de abril de 1987, en un corto para el programa El show de Tracey Ullman «Good Night».